O poder dos canabimiméticos
Conheça estas novas substâncias que atuam tão bem quanto os canabinoides, mas que podem ser vendidas sem prescrição nas farmácias e drogarias, pois não tem origem diretamente da planta.
O Futuro da Medicina Inspirada na Cannabis
Vamos falar sobre um assunto que me intriga a tempos, e que devagarinho vem tomando o seu espaço na área de canabinoides, os "canabimiméticos", ou como vi recentemente em um artigo: paracanabinóides.
Os termos designam mais ou menos a mesma coisa, mas partem de origens diferentes, paracanabinoides vem da ideia de que eles são semelhantes aos endocanabinoides, mas são "paralelos". Canabimiméticos — o termo que eu prefiro — se refere ao fato de que eles mimetizam ou "imitam" o efeito dos canabinoides mais conhecidos, como o CBD do cânhamo, frequentemente presente nos óleos de Cannabis usados terapeuticamente.
Para quem já acompanha os avanços na pesquisa com Cannabis medicinal, entender o que isso significa é abrir portas para novas possibilidades terapêuticas. Basicamente, os canabimiméticos são substâncias que imitam os efeitos dos canabinoides endógenos e da planta de cannabis no corpo, interagindo com os mesmos receptores e vias metabólicas, sem, necessariamente, sem serem necessariamente derivados da planta Cannabis. Cappici?
Posso dar alguns exemplos de substâncias assim, mas hoje, vamos focar em um canabimimético que está chamando a atenção por seu vasto potencial terapêutico, especialmente nas áreas de dor e inflamação: Palmitoiletanolamida (PEA).
Tempos atrás me mencionaram na Revista Vice em uma matéria sobre "O futuro da maconha medicinal no Brasil". Se acreditam nesse meu potencial para enxergar o futuro, acreditem, produtos a base de PEA tem um potencial enorme para ocupar este lugar no podium.
Com vocês, a PEA.
A PEA é um lipídio endógeno que deriva do ácido palmítico, ao invés de derivar do ácido araquidônico, como a maioria dos canabinoides endógenos como a anandamida. A PEA é sintetizada no corpo em diversos tipos de células, incluindo células imunológicas, neurônios e células da glia, especialmente em resposta a estímulos como inflamação ou lesões. Nesses contextos, ela age como um regulador homeostático, ajudando a controlar processos inflamatórios e de dor. (Nota: parece alguém conhecido, não é?). O interessante é que além de ser encontrado endogenamente, o PEA também é produzido na gema de ovo e algumas outras fontes naturais como óleo de amendoim e lecitina de soja, fazendo com que seja relativamente fácil obtê-lo em concentrações maiores.
Interessante notar que os endocanabinoides tendem a controlar as situações inflamatórios, por mecanismos semelhantes, que buscam re-estabelecer a homeostase. No entanto, em situações patológicas crônicas, os níveis endógenos podem ser insuficientes para manter a homeostase, o que torna a suplementação exógena de PEA uma intervenção terapêutica promissora. Estudos pré-clínicos demonstram que a suplementação de PEA pode oferecer efeitos antinociceptivos, anti-inflamatórios e neuroprotetores, além de melhorar sintomas associados a transtornos depressivos, entre outros.
Curiosidade: história da descoberta da PEA na gema do ovo
A Palmitoiletanolamida (PEA) foi descoberta há mais de 60 anos como um nutriente biologicamente ativo presente na lecitina de soja, nas gemas de ovo e na farinha de amendoim. Ela foi identificada como o componente ativo que bloqueava a anafilaxia articular passiva em porquinhos-da-índia. Mesmo antes disso, e clinicamente relevante, Coburn descreveu os benefícios clínicos de alimentar crianças carentes com gemas de ovo secas para prevenir febre reumática, apesar da exposição ao estreptococo. Essa observação levou à descoberta da PEA uma década e meia depois. A Palmitoiletanolamida foi finalmente isolada em 1957 e foi encontrada como um componente de ácido graxo no cérebro de porquinhos-da-índia e ratos. Na década de 1960, a SPOFA United Pharmaceuticals lançou a PEA no mercado sob o nome de Impulsin, em doses de 300 mg. O nutracêutico foi promovido como um tratamento para gripe e resfriado comum. Diversos estudos da época demonstraram que a PEA reduzia os sintomas virais e a gripe clínica. Posteriormente, descobriu-se que a PEA reduzia a sorologia viral do vírus da gripe. Esse benefício tem sido amplamente ignorado na literatura recente, que agora se concentra principalmente nos efeitos da PEA como analgésico e modulador de distúrbios neurológicos.
Mecanismo de Ação: Por que a PEA é tão eficaz?
Embora não se ligue diretamente aos receptores CB1 e CB2 como os canabinoides tradicionais, como o THC e o CBD, a PEA atua por vias semelhantes, modulando o sistema endocanabinoide e outras rotas anti-inflamatórias, como demonstrado na imagem acima. A PEA exerce sua ação por meio da modulação de mastócitos e células da glia, responsáveis por mediar inflamações e dor no corpo. Ela atua sobre o receptor TRPV1 e o receptor nuclear PPAR-α, que têm importantes funções no controle de respostas inflamatórias e na percepção da dor. Isso faz com que a PEA tenha um perfil anti-inflamatório e analgésico potente, com grande potencial para tratar condições crônicas.
"A PEA é sintetizada no corpo em diversos tipos de células, especialmente em resposta a estímulos inflamatórios. Nesses contextos, age como um regulador homeostático, ajudando a controlar processos inflamatórios e de dor"
O mecanismo de ação da PEA é complexo e envolve várias vias. Endogenamente, ela é produzida “sob demanda” a partir de fosfolipídios de membrana e exerce seus efeitos farmacológicos por meio de múltiplos mecanismos:
- Modulação de mastócitos: A ação anti-inflamatória da PEA foi inicialmente identificada por sua capacidade de modular a ativação e desgranulação dos mastócitos, células imunológicas envolvidas em processos inflamatórios.
- Ativação de receptores: A PEA também ativa diretamente receptores nucleares, como o PPAR-α (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma) e o GPR55, presentes na superfície de células nervosas e imunológicas. Essa ativação desencadeia vias de sinalização que inibem a expressão de genes pró-inflamatórios e sinais relacionados à dor, tanto no sistema nervoso central quanto periférico.
- Aumento do tônus endocanabinoide: A PEA atua em sinergia com o sistema endocanabinoide, aumentando os níveis de anandamida (AEA) ao inibir a enzima FAAH, responsável pela degradação da AEA. Isso resulta em uma ativação indireta dos receptores canabinoides tradicionais (CB1 e CB2), aumentando a ação dos canabinoides endógenos.
- Modulação de TRPV1: A PEA também potencializa a ativação de canais TRPV1, que estão associados à analgesia e à regulação inflamatória. Esses canais são ativados pela anandamida, e sua modulação pela PEA contribui para o alívio da dor e a redução da inflamação.
Com esses múltiplos mecanismos, a PEA tem demonstrado efeitos neuroprotetores e anti-inflamatórios eficazes em vários modelos experimentais, além de possuir um bom perfil de segurança e ser bem tolerada em estudos clínicos.
Benefícios clínicos
Os benefícios para a saúde da PEA foram estudados em diversas áreas. Abaixo estão resumidos os principais estudos clínicos em humanos envolvendo a PEA. Em uma meta-análise de 12 estudos clínicos em humanos, a PEA foi geralmente bem tolerada, e não foram observados eventos adversos graves, não graves ou suspeitos associados à PEA (em doses de até 1.200 mg/dia por 365 dias).
E esse assunto não é "de hoje", vejam esta meta-análise que menciona como um alimento (origem da PEA) pode ser utilizado de maneira terapêutica com muita segurança. Mais detalhes abaixo:
Esta meta-análise incluiu 12 estudos clínicos, dos quais três foram duplo-cegos e controlados por placebo, dois controlados por terapias padrão e sete estudos abertos. A pesquisa incluiu ensaios entre 2010 e 2014 e foi realizada em bases de dados como PubMed, Google Scholar e Cochrane. Os pacientes foram avaliados quanto à intensidade da dor utilizando escalas como VAS (Escala Visual Analógica) e NRS (Escala Numérica de Avaliação). O objetivo era avaliar a eficácia e a segurança da PEA micronizada na redução da intensidade da dor em pacientes com dor crônica e neuropática. A análise do artigo é um pouco complexa, mas em resumo: funcionou.
Os resultados indicam que a PEA promove uma redução progressiva e significativa da intensidade da dor em comparação com os grupos controle. Os pacientes tratados com PEA alcançaram um alívio mais rápido e duradouro da dor e nenhum evento adverso grave ou leve foi registrado em qualquer um dos 12 estudos analisados. A PEA foi considerada bem tolerada, sem indução de tolerância ao longo do tratamento, mesmo em doses de até 1200 mg/dia por 60 dias.
Aqui a lista dos estudos mencionados. É muita coisa!
Os estudos sobre os efeitos da PEA no tratamento da dor crônica e inflamação envolvem um total de 1.496 pacientes que participaram de uma série de ensaios clínicos para diferentes condições, incluindo dor ciática, fibromialgia, dor lombar, neuropatia induzida por quimioterapia, síndrome do túnel do carpo, e osteoartrite. A faixa de dosagem variou entre 300 mg a 600 mg por dia, administrada entre 3 semanas e 15 meses, com resultados consistentemente positivos na redução da dor e melhora da qualidade de vida.
Na dor ciática crônica (n=636), doses de 300 ou 600 mg/dia por 3 semanas reduziram significativamente a dor de forma dependente da dose. Em pacientes com fibromialgia (n=442 no total), a administração de PEA entre 600 mg/dia e 600 mg 3x/dia ao longo de períodos de 3 meses a 15 meses resultou em melhorias significativas na dor, conforme avaliado pelas escalas VAS e FIQ, além de ganhos na qualidade de vida.
Pacientes com dor lombar crônica (n=55) tratados com 600 mg 2x/dia por 6 meses também experimentaram uma redução consistente da dor e melhora na incapacidade funcional permanente. Já em pacientes com neuropatia induzida por quimioterapia (n=20), doses de 300 mg 2x/dia por 2 meses demonstraram melhora tanto na dor quanto nas funções neurofisiológicas das fibras nervosas.
Na síndrome do túnel do carpo, dois estudos com 117 pacientes revelaram que a PEA (300 mg a 600 mg/dia) melhorou a condução sensorial e o status funcional, com benefícios ainda mais evidentes no uso de doses de 600 mg/dia por 30 dias. Em casos de dor inflamatória na ATM (n=24), a PEA foi comparada com o ibuprofeno e apresentou resultados superiores na redução da dor e na mobilidade articular após 14 dias de tratamento.
Para condições como osteoartrite no joelho (n=111), a PEA (300 mg a 600 mg/dia por 8 semanas) demonstrou ser eficaz na redução da dor e rigidez articular, com melhorias significativas em escores de ansiedade. Em geral, a PEA mostrou-se eficaz em diversos tipos de dor crônica, com doses de 600 mg/dia sendo amplamente utilizadas e frequentemente associadas a melhorias notáveis na dor e função física.
A faixa de dosagem ideal parece estar entre 300 mg a 600 mg/dia, administrada de forma contínua por períodos que variam de semanas a meses, dependendo da condição tratada. A PEA também se mostrou segura, com efeitos adversos mínimos relatados e alta tolerabilidade, mesmo em pacientes com outras condições crônicas.
Como se não bastasse, também outros 2 efeitos muito interessantes e dignos de consideração, estudos de glaucoma e hipertensão ocular que avaliaram 129 indivíduos no ttoal tratados com a dose de 600 mg/dia de 2 semanas a 6 meses, constatou que a PEA reduziu significativamente a pressão intraocular em comparação com o placebo e melhorou significativamente as respostas fisiológicas em comparação com o placebo.
Outra abordagem interessante conclui que a PEA pode ser usada como um adjuvante antigripal! Dois estudos relatam que indivíduos adultos que receberam PEA tiveram significativamente menos episódios de febre, dor de cabeça e dor de garganta em comparação com o placebo; o PEA também reduziu o número total de dias de doença e a taxa de incidência. Três estudos descobriram que indivíduos adultos no grupo PEA apresentaram sintomas menos graves e menos dias de resfriado/gripes em comparação ao placebo. Um estudo envolvendo crianças (de 11 a 15 anos) descobriu que a PEA reduziu a incidência de resfriado comum em comparação ao placebo. E essas conclusões não podem ser consideradas "fracas", afinal estamos falando de um n=3.627, ou seja, um número de pacientes bastante expressivos. A dose de tratamento nos 6 estudos de PEA para resfriado comum e gripe avaliados foi de 600–1800 mg/dia por 12 dias a 9 semanas.
Além disso, para fechar, efeitos neuroprotetores da PEA, como pode ser visto nesta tabela:
Os efeitos neuroprotetores da Palmitoiletanolamida (PEA) foram investigados em diversas condições neurológicas, incluindo doenças progressivas e danos neurológicos agudos. A tabela abaixo resume os principais achados de estudos que exploraram a eficácia da PEA como terapia adicional em pacientes com condições como Parkinson, AVC, Esclerose Múltipla, Comprometimento Cognitivo Leve (MCI) e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA).
Doença de Parkinson
Em um estudo envolvendo 30 pacientes com Doença de Parkinson, a PEA foi administrada em doses de 600 mg duas vezes ao dia por três meses, seguida de 600 mg uma vez ao dia por até 12 meses como terapia adicional. Os resultados mostraram uma redução significativa e progressiva nos sintomas motores e não motores, conforme avaliado pela escala MDS-UPDRSr. Isso sugere que a PEA pode ter um impacto importante na modulação da progressão dos sintomas da doença, oferecendo alívio adicional para os pacientes.
Pacientes Estabilizados com AVC
Em outro estudo com 250 pacientes estabilizados após um Acidente Vascular Cerebral (AVC), a combinação de PEA com Lutetium Texaphyrin (LutT) foi administrada por 60 dias. Os resultados foram notáveis, mostrando melhorias no estado neurológico geral, nas habilidades cognitivas, no grau de espasticidade e na dor dos pacientes. Além disso, a independência nas atividades diárias também melhorou significativamente após 30 dias, continuando a evoluir positivamente até os 60 dias. Esses resultados reforçam o potencial da PEA como uma terapia coadjuvante em processos de reabilitação neurológica.
Esclerose Múltipla
A Esclerose Múltipla é uma condição crônica caracterizada por episódios recorrentes de inflamação no sistema nervoso central. Em um estudo com 29 pacientes, a PEA (600 mg/dia por um ano) foi capaz de reduzir significativamente os sintomas de dor após três meses, conforme medido por pontos de sensibilidade e pela escala VAS. Esses achados sugerem que a PEA pode não apenas reduzir a inflamação, mas também aliviar a dor associada às crises da esclerose múltipla, melhorando a qualidade de vida desses pacientes.
Comprometimento Cognitivo Leve
Em um relato de caso de um paciente com Comprometimento Cognitivo Leve (MCI), a PEA combinada com LutT (700 mg + 70 mg) foi administrada por nove meses. Os testes neuropsicológicos mostraram uma melhora significativa no desempenho cognitivo, aproximando-se de níveis normais, conforme medido por ferramentas como o RAVLT, AM e TMT, além de uma melhoria observada no SPECT cerebral. Embora esse seja um estudo de caso único, os resultados sugerem que a PEA pode ter um papel relevante na preservação ou recuperação cognitiva em fases iniciais de declínio cognitivo.
Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)
Por fim, em um estudo de caso com um paciente com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), a administração sublingual de PEA começou com 600 mg duas vezes ao dia, aumentando para 600 mg três vezes ao dia. Após 27 dias, houve uma melhora no quadro clínico, conforme evidenciado por análise eletromiográfica e função pulmonar. Esse resultado é promissor, especialmente considerando a natureza progressiva e debilitante da ELA, indicando que a PEA pode oferecer benefícios clínicos em condições severas e neurodegenerativas.
Em resumo, a PEA demonstrou benefícios neuroprotetores consistentes em diversas condições neurológicas, com doses variando entre 600 mg a 1.400 mg/dia, dependendo da condição e da fase do tratamento. Os resultados indicam uma melhora significativa tanto em sintomas motores quanto cognitivos, além de benefícios na dor e na funcionalidade dos pacientes. Esses achados reforçam o potencial terapêutico da PEA como uma opção eficaz e segura para complementar o tratamento de doenças neurológicas complexas e progressivas.
Eu realmente estou chocado com a quantidade de efeitos que vemos da PEA, e como os mecanismos são tão interessantes, com um overlap imenso com o sistema endocanabinoide. Como a modulação da homestase faz com que o equilibrio do corpo seja reestabelecido, não é de se surpreender que tantas funções diferentes sejam positivamente impactadas.
A meta-análise acima traz diversos relatos de estudos envolvendo pacientes com múltiplas síndromes de dor, demonstraram benefícios analgésicos significativos com o uso de PEA, com muito poucos efeitos adversos. A PEA também tem sido utilizada para neuropatias em um número considerável de estudos, bem como para dor associada à endometriose. A PEA tem potencial promissor, mas ainda com poucas evidências clínicas em várias condições neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (embora não haja ensaios clínicos), doença de Parkinson, autismo, esclerose múltipla e AVCs. No artigo "Palmitoylethanolamide Reduces Proinflammatory Markers in Unvaccinated Adults Recently Diagnosed with COVID-19: A Randomized Controlled Trial" temos também um outro exemplo de ação interessante, e com interesse atual: redução de marcadores inflamatórios na COVID. É brincadeira? Esse negócio é a nova aspirina!
E para finalizar, temos um artigo mostrando efeito da PEA sobre a insônia. Uma cohorte de 103 adultos foram avaliados sob tratamento de PEA 350 mg por 8 semanas, obtendo benefícios qualitativos e quantitativos de sono.
Considerações finais
Este artigo abordou diversas áreas interessantes para os canabimiméticos, em particular a PEA (existem outros), que é basicamente oriundo de um alimento, mas tem efeitos terapêuticos muito interessantes. Podemos considerá-lo uma espécie de "nutracêutico canabimimético", que inaugura esta classe de substâncias, que possuem um vasto potencial terapêutico, semelhante aos efeitos dos canabinoides endógenos.
A PEA é atua em receptores como PPAR-α, GPR55, TRPV1 e inibe a FAAH, tendo como resposta final o aumento do tônus endocanabinoide. Embora a PEA seja conhecida por seus efeitos analgésicos, também tem potencial em várias outras condições clínicas. Veja se todas as áreas terapêuticas listadas neste artigo. É impressionante:
Áreas terapêuticas listadas:
- Alívio da dor crônica (Fibromialgia, Neuropatias)
- Redução da inflamação e Modulação imunológica
- Neuroproteção (Doença de Parkinson, AVC, Esclerose múltipla)
- Controle da neuropatia induzida por quimioterapia
- Tratamento da dor pélvica crônica (endometriose)
- Redução de marcadores inflamatórios na COVID-19
- Síndrome do túnel do carpo
- Redução da pressão intraocular (glaucoma)
- Tratamento da gripe e resfriados comuns
- Melhora da qualidade do sono
Essas áreas destacam o potencial da PEA em diversas condições clínicas, tanto como tratamento primário quanto como adjuvante terapêutico. Outro ponto notável é a segurança da PEA em estudos com animais e em humanos. Não há relatos de interações medicamentosas, sendo que efeitos adversos, como diarreia e desconforto estomacal, ocorrem raramente.
Apesar de todo esse potencial, a maioria dos médicos desconhece a PEA, e seu potencial passa despercebido, mesmo entre aqueles que conhecem e prescrevem o canabidiol (CBD). Há uma necessidade de ensaios clínicos, mas, como a PEA é considerada um nutracêutico e não um medicamento pela FDA (agência reguladora dos EUA), é improvável que haja financiamento por parte de empresas farmacêuticas para subsidiar um registro de medicamento. Não faz muito sentido. E além disso, ela já está aí, disponível para quem quiser usar, e sem os receios associados aos canabinoides. A venda é livre, até mesmo sem prescrição médica.
O principal objetivo deste Medium é trazer informação de alto nível a respeito de ciência e tecnologia no âmbito da Cannabis medicinal, um campo da medicina que está florescendo nos últimos anos. Às vezes, a gente se arrisca a falar de uma outra curiosidade menos explorada sobre este planta ou o mercado. Interessou? Siga acompanhando ou receba conteúdo no seu email.
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